▎药明康德内容团队编辑
无论在全世界还是在中国，糖尿病都是威胁人们健康的一种主要慢性病。全球超过4亿的糖尿病患者人群中，中国患者占了近1/4。
今天，我们很高兴地看到，在顶尖学术期刊《细胞》和《科学》的最新一期上，以中国科学院为主要研究机构的两支科研团队，为糖尿病新疗法的开发做出两项重要突破。这篇文章中，学术经纬将向各位读者介绍这两篇论文。
刊登在《细胞》上的这项重磅研究，由中科院上海生物化学与细胞生物学研究所曾艺博士领衔，开创性地建立了胰岛类器官体外长期扩增培养系统。
我们大家都知道，胰岛素对于调控血糖浓度不可或缺。而胰岛β细胞是制造胰岛素的唯一细胞来源，这些细胞受损或丢失，会导致糖尿病。胰岛移植被认为是一种有前景的治疗方案，可器官供体的来源极其有限。因此，科学家们正在尝试如何在体外培养出大量有功能的β细胞。
▲曾艺博士是这项研究的通讯作者（图片来自：课题组主页）
在这项研究中，科学家们首先鉴定出一类具有干细胞特征的成体胰岛细胞，为体外培养取得了先决条件。通过高通量单细胞RNA测序对成年小鼠的胰岛做多元化的分析，研究团队发现，有一群以表达表面蛋白C受体（Procr）为标志的新细胞类型。进一步的遗传谱系示踪实验证明，这群细胞能够最终靠扩增，继续产生各种有内分泌功能的胰岛细胞，包括胰岛β细胞。
在分选出Procr+细胞的基础上，研究人员成功建立了一个可以长期扩增培养的体外类器官系统。这种“人工胰岛”，不仅在细胞组成和分子特征上与真正的小鼠胰岛十分相似，并且可以快速响应葡萄糖的刺激、分泌胰岛素。它们可以在体外培养20代以上，细胞数量保持指数增长。当把这些体外培养的胰岛类器官移植到糖尿病小鼠体内后，小鼠的血糖水平成功恢复正常！
▲研究示意图（图片来自：参考资料[1]）
因此，这项工作建立的新模型，不但可以通过模拟真正的器官让科学家们研究胰岛细胞的增殖、分化等特点，并且有望在体外获得大量能够制造胰岛素的胰岛β细胞。对于未来的糖尿病再生治疗，这项研究的重要意义不言而喻。
另一项刊登于最新一期《科学》杂志的研究，着重关注人类胰高血糖素受体（GCGR）的结构特点。
研究的通讯作者为中科院上海药物所的吴蓓丽研究员、赵强研究员，中科院生物物理研究所的孙飞研究员，以及澳大利亚蒙纳士大学（Monash University）的Denise Wootten教授。
▲本研的四位通讯作者吴蓓丽博士、赵强博士、孙飞博士和Denise Wootten博士（图片来自：研究机构主页）
胰高血糖素可以触发肝脏释放葡萄糖，对于机体保持稳定的葡萄糖水平至关重要，它能增加能量消耗，但高水平会引起糖尿病。与胰高血糖素结合的受体，作为一种G蛋白偶联受体（GPCR），在细胞信号转导过程中发挥及其重要的作用，通过与细胞内不一样的G蛋白结合，介导多项生理功能。因此，胰高血糖素受体成为了治疗2型糖尿病和肥胖症的重要药物靶点。
在这项研究中，科学家们利用冷冻电镜技术，解析了人源GCGR和胰高血糖素分别与两种G蛋白形成的两种复合物的结构。
两种G蛋白具有相反的生物活性，分别是抑制型G蛋白（Gi）和激活型G蛋白（Gs）。实验结果显示，胰高血糖素受体通过同样的口袋与这两种G蛋白相互作用，但具有不同的结合模式。其中，与Gs相互作用的界面更大，使得Gs与受体的结合亲和力更高，为受体优先Gs结合提供了结构基础。
根据受体与Gs和Gi分别结合的复合体结构，科学家们采用突变、G蛋白激活和细胞信号转导等多种技术，研究了胰高血糖素受体中识别G蛋白的关键残基。而这些有关受体活化和G蛋白特异性的新发现，可以为抗2型糖尿病药物的研发人员提供重要依据，设计出更有选择性的配体，通过阻断特定的信号通路减少药物的副作用。
▲与胰高血糖素(左上角）绑定的活性GCGR，分别结合Gs（三个亚单位为橙、灰、蓝色）和Gi（三个亚单位为红、灰和蓝色）两类G 蛋白（图片来自：参考资料[4],作者：韩硕）
研究机构的新闻指出，“这些结构为G蛋白偶联受体与不一样G蛋白相互作用的模式首次提供了详细的分子图谱，并出人意料地揭示出G蛋白特异性的诸多分子特征，从而极大加深了我们对GPCR信号机制的理解。”
我们祝贺这些科学家取得的重要进展，也期待不断突破的科学发现可以造福更多糖尿病患者。
题图来源：Pixabay
参考资料
[1] Daisong Wang et al., (2020) Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.048
[2] Anna Qiao et al., (2020) Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science. Doi: 10.1126/science.aaz5346
[3] Researchers Identify Pancreatic Islet Progenitors and Establish Long-term Expansion Culture System of Islet Organoids. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200319_231571.shtml
[4] Glucagon Receptor Structures Reveal G Protein Specificity Mechanism. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200316_231405.shtml
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